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Un tour moléculaire mal conduit sur la voie de diabète de type 2‎

Un tour moléculaire mal conduit sur la voie de diabète de type 2‎

Publié le Dimanche 05 Janv. 2014


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Les ressources informatiques du ministère de la (DOE) Argonne National Laboratory de l'énergie des États-Unis ont aidé les chercheurs à mieux comprendre la façon dont les protéines misfold pour créer les structures tissulaires endommageant qui conduisent au diabète de type 2 . Les structures, appelées fibrilles amyloïdes, sont également impliqués dans des maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer et de Parkinson, et les maladies à prions comme la maladie de Creutzfeldt-Jacob et la maladie de la vache folle.

Les résultats évoquent une étape intermédiaire critique dans la voie chimique qui conduit à la formation de fibrilles d'amyloïde. Avec le nouveau coupable en vue, les travaux futurs pourraient cibler un traitement possible, comme la conception d'un inhibiteur d'interférer avec la voie néfaste. Les résultats ont également contribué à rapprocher les données antérieures provenant d'autres laboratoires qui jusqu'à présent paraissait contradictoire.

Un fibrilles d'amyloïde est une grande structure composée de protéines mal repliées. Ces fibrilles forment des plaques, ou des zones de lésions tissulaires, que les chercheurs peuvent observer avec des microscopes. Fibrilles sont censés se produire lorsque les protéines s'écartent de leurs structures 3D normales et au lieu d'adopter des états mal repliées qui ont tendance à s'agglomérer.

Comme des pièces de puzzle, les protéines ne sont utiles que quand ils ont la forme correcte. Et puisque les fibrilles elles se forment lorsque mal repliées sont forts, les scientifiques croient que l'espoir réside principalement pas les démonter, mais de partir des erreurs de pliage.

Les chercheurs ont utilisé deux approches principales pour identifier l'étape intermédiaire et de comprendre la voie. L’Université de Wisconsin-Madison le professeur Martin Zanni a utilisé une technique sophistiquée qui repose sur la spectroscopie infrarouge 2-D de suivre la séquence des événements dans les réactions chimiques conduisant à la formation de fibrilles. Sa technique permet de mesurer des processus extrêmement rapides à l'aide de très petits échantillons.

Puis Juan de Pablo et Chi-Chiu Cheng de l'Université de l'Institut de Chicago pour le génie moléculaire interprétées les mesures de Zanni avec les données de simulations moléculaires pour arriver à une image complète des événements précoces conduisant à la formation d'amyloïde.

Un système d'ordinateur IBM Blue Gene / P à l'installation Argonne Leadership Computing (ALCF), et des ressources de l'Université de Chicago Computing Research Center. De Pablo et Chiu, couru et interprétées les simulations informatiques à grande échelle de la voie dans l'action, et les résultats fournis un modèle essentiel des étapes moléculaires impliqués dans la réaction.

"En utilisant seulement l'une des deux méthodes aurait été comme une course avec une seule jambe", a déclaré de Pablo. «En combinant à la fois le calcul et l'expérience, nous pouvons obtenir de nos réponses plus rapides et plus fiable."

Ensemble, les chercheurs trouvent une étape entière qui avait disparu, et dont l'absence avait été alimentant la confusion.

 

Une étude antérieure a indiqué que l'étape intermédiaire était probablement une zone de boucle souple formée par les protéines, qui ne semble pas compatible avec le dur, fibrilles dommageable que le résultat final. Les chercheurs ont estimé que les fibrilles devraient provenir d'une structure rigide appelé β-feuille.

Les nouvelles données montrent, cependant, que les deux structures se produisent les changements de la réaction au cours du temps. Β-feuilles rigides transitoires forment, puis se transformer en boucles de protéines de disquettes, qui a finalement pris la forme de plusieurs β-feuilles. Les β-feuilles finales se lient ensemble et s'empilent pour former des fibrilles dommageables.

L'accent sera désormais de cibler la nouvelle étape intermédiaire. Avec plus de données, les chercheurs pourraient concevoir un médicament inhibiteur de se lier à la protéine incriminée, bloquer la molécule et de stopper la progression de la voie.

Ensuite, de Pablo entend en savoir plus sur la protéine particulière intermédiaire qui est impliquée dans le diabète de type 2. Il a examiné les unités de base et de petits agrégats consistant en deux ou au plus trois molécules. "Maintenant, nous devons comprendre comment ces petits agrégats perturbent les membranes cellulaires,» dit-il. «Nous voulons aussi à déchiffrer comment fibrilles se développe à partir d'un petit noyau."

Pour ce faire, il pousse de l'avant avec des plans pour chercher  sur des systèmes plus grands supercalculateurs en utilisant plus d'influence. Il a récemment reçu temps de calcul sur IBM Blue Gene / Q Argonne, appelée Mira, la nouvelle ressource disponible pour les utilisateurs à la ALCF. Mira est un ordinateur 10-petaflops qui emballe 10 quadrillions de calculs dans chaque seconde de temps de calcul.

De Pablo, Zanni et leurs collaborateurs seront également appliquer la méthode de cette publication pour déterminer les étapes intermédiaires de maladies autres que le diabète de type 2, dont les maladies neurodégénératives comme la maladie d'Alzheimer. Les scientifiques attribuent plus de 20 maladies humaines à la formation de fibrilles amyloïdes. Dans chaque maladie, le mauvais repliement d'une protéine spécifique - une autre dans toutes les maladies - est ce qui déclenche la β-feuille intermédiaire problématique.

 

"Nous voulons comprendre les origines plus larges du problème de repliement et l'agrégation," de Pablo dit, "que nous pouvons le faire en consultant d'un large éventail de molécules associées à différentes maladies Le but ultime est de répondre à quelques questions essentielles:. Qu'est-ce sont le stade précoce mauvais repliement des événements et des petits agrégats qui se forment, comment font-ils? Et comment peut-on concevoir des inhibiteurs de les empêcher de former? "

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