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Myélomes

Par admin19

Myélomes

Publié le Lundi 17 Déc. 2012


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Prolifération plasmocytaire ? Sd lymphoprolifératif, Hyperviscosité Ig monoclonale Hypercalcémie Myélogramme Myélome multiple = Maladie de Kahler = proliférat° médullaire maligne de plasmocytes pvt sécréter une Ig monoclonale. Ts les ans à l’internat



 

Physiopathologie :

 

·        Prolifération plasmocytaire :

  • Caractéristiques :

⇒  Prolifération cellulaire monoclonale de la lignée Lymphoïde B

⇒  Stimulation par Interleukine-6 = facteur de croissance primordial du plasmocyte tumoral

⇒  Aspect cellulaire dystrophique :

  1. N excentré
  2. Chromatine en rayon de roue
  3. Inclus° cytopl.
  4. Asynchronisme de maturat° nucléo-cytoplasmique

⇒  Envahissement médullaire

⇒  Tps de doublement très prolongé à phase initiale, s’accélère et devient – sensible aux ttt.

  • Csq

⇒  Inhibition de l’immunité humorale :

  1. Car inhibe la lymphopoïèse B
  2. tx Ig normales
  3. infections bactériennes ­

⇒ Résorption osseuse ostéoclastique :

  1. car plasmocytes tumoraux libèrent OAF (ostéoclastes activating factors) ® IL-6, IL-1, TNF
  2. fragilisat° squelette plus hypercalcémie

⇒ Insuffisance médullaire hématopoïétique

⇒ Synthèse d’1 Ig monoclonale

 

 

·        Ig monoclonale :

  • Caractéristiques :

⇒  Structure normale :

  1. Soit complète : 2 chaines Lourdes + 2 chaines légères
  2. Soit 1 chaine légère κ (kappa) ou λ

⇒  Son taux est le reflet indirect de masse tumorale (sécrét° stable et homogène d’Ig de ½ vie connue)

  • Csq :

⇒ Hyperprotidémie, VS­­

⇒ Phénomène de rouleaux (agglutination des hématies en piles d’assiettes)

⇒ Hyperviscosité plasmatique

⇒ Néphrotoxicité directe des chaines légères (sur cellules tubulaires distales)

⇒ Chaines légères ds urines

⇒ Glomérulopathie par dépôt amyloïde : AL

⇒ Réactions au froid (Raynaud), vascularite nécrosante si Ig est cryoglobuline

⇒ Anticoagulant circulant (activité propre de l’Ig). rare.

 

 

Diagnostic :

 

·        Circonstances :

  • Maladie rare : incidence = 2 / 100 000 hab./an
  • Terrain :

⇒ Homme  : Sex ratio = 1, 5

⇒ Sujet agé (60 ans au diag. en moyenne)

  • Circonstances très variées :

⇒  Dl osseuses inflammatoires :

  1. Tenaces, aggravation progressive, R au repos et antalgiques usuels, insomniantes, impotentes,
  2. Fixes : Rachis, grill costal, bassin
  3. Radiculalgies qui peuvent être augmentées par toux et défécation
  4. Fractures  ± spontanées

⇒AEG

⇒  Infections répétées et graves

 

paleur + asthénie + tachycardie + souffle systolique

 

 

 

⇒  Sd anémique =

 

 

céphalées + vertiges + hypoacousie + acouphènes + paresthésies + trouble visuel + confusion + obnubilation    + coma + stase veineuse au FO + sd hémorragique

 

 

 

 

⇒Sd d’hyperviscosité sanguine =Complications : neuro, crise d'hypercalcémie aiguë, insuffisance rénale chronique ou aiguë, infections

  Découverte fortuite : élevation de la VS ou  protéinurie chez tout sujet de + de 50 ans.

 

 

·         Clinique :

  • Douleurs osseuses et/ou radiculalgies exacerbées par la pression
  • Absence de Sd tumoral(Ø HSMG, Ø ADP)
  • Rares tumeurs superficielles des os.

 

 

·        Bilan biologique (souligné = bilan minimum) :

  •  Sang :

Myélome à VS ^

à Ch.légère

Non excrétant

cryoglobulinémie

 

 

 

 

 

 

 

 

⇒ NFS ® insuffisance médullaire :

  1. Anémie normochrome normocytaire arégénérative aggravée par hémodilution
  2. Leuconeutropénie, thrombopénie sf si diag précoce

⇒  Frottis sanguin : GR en rouleaux, rare plasmocytose circulante

⇒  Bilan Phospho-Ca : hypercalcémie

Rq : on n’injecte jamais un MM même si f°renale ^

(car tjrs néphropathie TI à minima) ®décompensat°, IRT

⇒  Bilan rénal :créat, urée, sang urines, Clairance

⇒ Hémostase ( ­TT : ds amylose Ive activité antiX : cf), groupe, RAI

⇒  Uricémie, protidémie

⇒ Bilan hépatique

⇒  VS ­­ >50 ou 100

⇒  CRP, β2 microglobuline (facteurs pronostics)

⇒  EPS :

  1. Hyperprotidémie parfois > 100g/l !
  2. Pic étroit élevé ds zone des γglobulines (n’affirme pas le caractère monoclonal)
  3. Rq : si pic ds zone β : IgA (rare)

⇒  Immunofixation des Ptn :

  1. Affirme le caractère monoclonal du pic
  2. Précise le type d’Ig par Ac anti-chaine lourde (γ, α, δ, ε) et légère (κ, λ)

⇒ chaine lourde type IgG(60 %), IgA (40 %), IgD et IgE rares

⇒  chaine légère k (2x plus fréquente) ou λ

⇒IgG k plus fréquent moin grave

⇒  IgD λ – fréquent, plus grave :

  1. Précise effondrement autres classes d’Ig par dosage pondéral néphélémétrique (Ig monoclonale ­, autres effondrées)
  2. Recherche activité cryoglobuline

 

 

  •  Urinaire :

⇒  Protéinurie des 24h + recherche PU de Bence Jones

⇒  EPU :

  1. Rien
  2. PU non sélective (albuminurie liée à néphropathie)
  3. Ch.légère id à celle du plasma (Myélome à chaines légères)

⇒ ECBU

 

 

·        Caryotype :

  • recherche délétion du chr.13 (très mauvais pronostic)

·        Myélogramme (systématique ) :

  • Ponction sternale
  • Plasmocytose medullaire>10 %  , plasmocyte atypique ou dystrophique(anomalie rapport nucléocytopl)
  • Peut être normal car prolif. en ilots ou nodulaires => refaire myelo à autre endroit, BOM
  • Immunomarquage si cas douteux : confirme clonalité = tous plasmocytes produisent la même ch.légère k ou λ

 

·   BOM : obligatoire

 

 

·   Radios (systématique)ou IRM si possible (anomalie du signal avant lésion anat= aspect « sel et poivre »):

  • Squelette complet (crane, rachis, bassin, os longs, grill costal au minimum) :

⇒  peut être normal

  • Géode :

⇒   = lacunes radio-transparentes, arrondies, disséminées, taille variable, à l’emporte pièce = homogène sans condensation périph, à limite nette.

⇒  = > Aspect de crâne vermoulu

  • Déminéralisation osseuse diffuse :

⇒  ressemble à ostéoporose plus géodes  ± fractures ± tassements

⇒ corps vertébral radio-transparent

  • Fractures :

⇒  Rachis : Tassement en galette, cunéiformes avec disque IV respecté , possible recul du mur posterieur. Posssible vertèbre borgne (lyse pédiculaire), lyse des apophyses transverses.

 

« CABRI »

Ca

Anémie

Bence-jones

Rx = lés° os

Ig G, A

 

 

 

 

 

 

 

 

⇒  TDM IRM si épidurite, tableau de compression médullaire

  •  Tumeurs osseuses : rares et tardives

 

·        Ne pas oublier ECG car hypercalcémie.

 

·        Lésions osseuses du myelomes ne fixent pas en scintigraphie : inutile :

 

 

 

Facteurs pronostics péjoratifs

 

 

·        Liés à l’hôte : Age élevé

 

·        Liés à la tumeur :

  • Classification de SALMON et DURIE = reflet de la masse tumorale :

 

 

STADE I

STADE II

STADE III

Masse tumorale

faible

< 0,6.1012 ç/m2

Intermédiaire

0,6 à 1,2.1012 ç/m2

Forte

>1,2.1012 ç/m2

Ig monoclonale (g/L)

Ig G < 50

Ig A < 30

50< Ig G< 70

30< Ig A< 50

Ig G > 70

Ig A > 50

CLU (g/24h)

< 4

4< CLU = BJ< 12

> 12

Hb (g/dl)

> 10

10> Hb > 8,5

< 8,5

Calcémie (mmol/L)

^

2,5< Ca < 3

> 3

cote osseuse

cote 0= os normal

cote 1= déminéralisat° isolée

cote 2

<3 lésions lytiques

(1 ou 2)

cote 3

 lésions lytiques ≥3

 ou fractures++

!

Ts les critères doivent être présents

 

1 seul critère suffit

médiane

72 mois = 6 ans

Abstention, surveillance

52 mois = 4 ans ±

30 mois = 2,5 ans

 

 

BETTY VIT UN ASSEZ SALE REVE“

BETa 2 µglob et CRP

TYpe d’Ig

VITesse de croissance des plasmocytes

UNsuffisance Rénale

Age

SALEmon et Durie

REponse au traitement

  • Fonction rénale :

⇒ ^ = A = créat < 180 µmol/L

⇒  a^ = B = créat < 180

  •   Taux sérique de β2µglobuline elevée

 

 

 

 

 

 

 

 

 

·        Liés à la tumeur : Malignité intrinsèque :

  • Marqueurs génétiques (Cytogénétique) : Délét° chr.13, autres
  • Type de myélome : Ch.légère, IgA, IgD
  • Taux CRP ­(reflète sécrét° IL-6), albumine sérique basse, LDH élevée
  • Cinétique tumorale rapide : index elevé d’incorporat° thymidine tritiée, index cinétique de phase S

 

 

 Formes cliniques :

 

·        Myélome à Chaînes légéres (10%) :

  • Plasmocyte malin ne sécrète qu’1 Ch.légère filtrée en totalité ds urines et dc non retrouvée ds plasma

⇒ Absence de pic à EPS, absence d’Ig monoclonale ds sérum, VS ^

  • diag sur :

⇒  Hypogammaglobulinémie

⇒  Protéinurie des 24 h élevées sans albuminurie, BU négative, IEPU => ch.légère monoclonale

⇒ Bilan radio et médullaire

  • Atteinte rénale
  • Mauvais pronostic

 

·        Plasmocytome solitaire :

  • Sujet de 40-50 ans présentant une prolifération plasmocytaire maligne localisée et unique sans envahissement médullaire
  • De siège osseux : rachis, os longs ou extra-osseux : VADS
  • Risque d’évolution secondaire vers un myélome est elevée .
  • Traitement par radiothérapie locale et/ou chir.

 

·        Myélome non excrétant (très rare) :

  • Plasmocytes malins n’excrètent aucune chaine
  • Bilan protidique normal sauf baisse des différentes classes d’Ig
  • Ig monoclonale mise en évidence en IF sur la surface des plasmocytes malins medullaires (myélogramme)
  • Bilan radio contribue au diagnostic.

 

·        Gammapathies monoclonales de signification indéterminée :

  • Clone plasmocytaire de faible quantité et non évolutif (taux d’Ig < à 20 ou 30 g/L, pour les IgA et IgG);
  • Absence de tout symptôme osseux, hématologique, rénal. 
  • Absence d’hypercalcémie
  • Pic stable dans le temps mais il s’agit potentiellement d’un myélome

        => contrôler 1 à 2 fois / an l’absence d’évolutivité.

 

·        Leucémie à plasmocytes :

  • Plasmocytes circulent en abondance dans le sang (parfois immatures)
  • Signes généraux , HSMG  => tableau est vite celui d’une leucémie aiguë, avec pancytopénie.
  • Pronostic redoutable.

 

·        Myélome à 2 pics : rare

 

·        Myélome à IgD : rare et grave

 

·        POEMS syndrome :

  • Rare
  • Plasmocytose monoclonale sécrétante avec :

⇒  Polyneuropathie périphérique progressive sensitivo-motrice démyélinisante

⇒  Organomégalie = hépatosplénomégalie, adenomégalie

⇒  Endocrinopathie = surrénaux stt, gynécomastie, impuissance ; aménorrhée

⇒  Myélome condensant

⇒  Skin changes (mélanodermie, hypertrichose)

  •   + autres manifestations de type paranéoplasique : cutanées, hématologiques (thrombocytose).

 


 

Différentiel :

 

CAT devant pic sur EPS

Ig G ou A

Ig M

Myélome ou Bénin ?

Waldenströem ou Bénin ?

Myélogramme

Rx squelette

Myelogramme

Rx thorax

Echo abdo.

·        Gammapathie monoclonale bénigne :

 

⇒ Très fréquent

⇒  Idiopathique ou cirrhose, virose, connectivite

⇒ Sujets âgés asymptomatiques

⇒  Pic Ig G ou A faible et stable

⇒  Bilan normal, surveillance régulière

 

 

·        Waldenströem :

  • IgM monoclonale lymphoplasmocytaire polymorphe
  • hypogammaglobulinémie
  • atteinte osseuse, ni rénale (sf amylose)
  • Organomégalie fréquente
  • Activité Ac de l’Ig : anti-FVIII, anti-Pq
  • Pronostic = 10 ans de survie

 

 

·        IgG monoclonale :

  • Dans LLC, LMNH

 

·        Maladie des chaines lourdes α :

  • Rare, il s’agit d’un Sd lympho-prolifératif : Infiltration plasmocytaire des muqueuses digestives responsables d’un tableau de malabsorption et de diarrhée chronique.
  • Sécrét° maligne d’un fragment de Ch.Lourde α

 

·        Ostéoporose commune

 

·        Amylose primitive :

  • AL (dans 80 % idiopathique, pas de plamocytose médullaire, même pronostic que le myélome, même traitement : Melphalan et Prednisone)

 

 

Evolution :

 

·        Médiane de survie :

  • 3 ans si chimioresistant
  • 5 ans si chimiosensible
  • Rq : possible faible masse tumorale qui reste  asymptomatique sans traitement pendant des années

 

·        Amélioration du pronostic par protocoles d’intensification thérapeutique chez jeune (< 60 ans)

 

 

·        Complications :

  • Osseuses : Aggravation de l'ostéolyse

⇒Crises hyperalgiques,

⇒Fractures-tasst ± compression medullaire, fractures costales, os longs :

  1. Crise hypercalcémie aigue = hypercalcémie maligne = Urgence

-  Asthénie, tbles psy

-  Vomissements, dl abdo diffuses non spécifiques, constipat°, nausées, désH2O

-  Troubles cardiaque : QT court, BAV, ESV, TV, tachycardie, tble repolarisation.

  •   Rénales: fréquent et pronostic –

  Dans les myelomes produisant un excés de chaines légères, passage de celle ci librement au dela du filtre glomérulaire où elles vont s'associer avec des ptn sécrétees par l'anse de H. (ptn de Tamm Horsfall) pour former des cylindres protéiques qui obstruent tubes distaux et collecteurs.

⇒  Facteurs favorisants cette association protéique :

  1. Acidité urinaire
  2. Propriétés biochimiques de certaines chaines légères dites "toxiques".
  3. Déshydratation
  4. Hypercalcémie

⇒ Causes d'IRA :

  1. Obstruction tubulaire par les chaines légères (rein myelomateux) est l'atteinte la + fréquente au cours du myélome
  2. Iatrogène : iode et AINS surtout
  3. Deshydratation
  4. Hypercalcémie
  5. Infiltration rénale plasmocytaire

⇒  Autres néphropathies liés au myelome :

  1. Néphropathies glomérulaires :

-  Amylose AL "primitive" : dépôt de chaine légère en excès avec β plissement et rouge congo +

-  Mie des dépôts de chaines légères : Sd de RANDALL : dépôt de chaine légère en excès sans β plissement et rouge congo négatif.

-  Cryoglobulinémie de type I

  1. Dysfonctionnement des cellules tubulaires secondaire à la présence de chaine légère

-  Tubes prox : Sd de Fanconi : acidose prox de type II

-  Tubes distaux, plus rare :  acidose distale type I, diabète insipide néphrogénique :

  1. Métabolique: néphrocalcinose, lithiase rénale sur hyperuricémie

 

 

 

  • Neuro :

⇒  Compression medullaire

⇒  Polyneuropathie périph (dépôt Ig, amylose ; POEMS)

  • Infectieuses = bacteriennes :

⇒  1ière cause de décés

⇒  Pneumopathies

⇒  Infections urinaires

  • Sd d’hyperviscosité
  • Sd hémorragique :

⇒  Dysfonction plaquettaire (viscosité) : thrombopathie => allongement du TS

⇒ Thrombopénie d’insuff.médullaire

  •  Amylose AL primaire, par dépôt de Ch.légères :

⇒  NeuroP périph, glomérulopathie, myocardiopathie (echo cardiaque ) , canal carpien

⇒  Biopsie graisse sous-cut. abdo, muqueuse gingivale, rectale

⇒ Coloration  par rouge congo => le plus souvent PBR inutile au diagnostic, interet pronostic

  • Complications de décubitus et iatrogènes

 

 

Traitement :

 

·        De fond :

  • Chimio :

⇒  Monochimio séquentielle ou continue : Alkylants

  1. Melphalan (Alkéran®) et/ou cyclophosphamide = endoxan®
  2. + corticothérapie

⇒  Polychimio séquentielle : VMCP, VBMCP, VAD :

  1. Vincristine = oncovin® ®alcaloïde de la pervenche (agent tubulo-affin) = leucopénie, neurotoxicité, SiADH, ileus
  2. Melphalan = alkeran® ®alkylant
  3. CycloP = endoxan® ®alkylant = toxicité: digestive, GB, cystite hémorragique, rénale, inducteur de leucémie A
  4. Carmustine =BICNU ® ®nitroso-urée = fibrose pulmonaire, thrombopénie
  5. Doxorubicine = Adriblastine® ®anthracycline (intercalant) = myelotoxicité, urines en rouge, cardiopathie (Aigue et  cumulative)
  6. Prednisone
  7. Dexamethasone

⇒  50% de contrôle durable de maladie, JAMAIS de guérison

⇒  Intensificat° thérapeutique : pour patient jeune, BEG, M aggressif :

  1. Melphalan IVforte dose
  2. Traitement myélo-ablatif = forte chimio + irradiat° CT + autogreffe de cellules souches périphériques recueillies par cytaphérèse => allonge la survie
  3.  Allogreffe de MO

 

⇒  Indications : Cures longues, suivie d’un traitement d’entretien.

 

   

Stade I

 

Abstention  + surveillance

Stade

II et III

 Agé 

MP ou CP

jeune

Polychimio + autogreffe

 

 

 

 

 

 

  • RadioT :

⇒  Plasmocytome solitaire

⇒ Consolidation d'une vertèbre à risque de fracture

  •  Interferon α2 (introna®, roféron®) = ttt d’entretien sous-cut. Au long cours (efficacité contestée)

 

 

·        Traitement symptomatique :

  • Hypercalécmie aiguë :

⇒  Réhydratation, diurèse forcée Lasilix®

⇒   Diphosphonates IV (Arédia®)

⇒ Traitement de fond : corticoides, chimio

  • Douleur osseuse :

⇒Antalgiques : palier III

⇒ Radiothérapie locale

⇒ Immobilisation, contention, kiné

⇒  Diphosphonate au long cours

  • Compression medullaire :

⇒ Prévention = activité régulière sans effort majeur

⇒  Laminectomie ou radioT en urgence plus  immobilisation par corset

  • Prévention de la fonction rénale :

⇒  Alcalinisation des urines : vichy celestins, Alcaphor, prévient la précipitation intra rénale des chaines légères

⇒ Hydratation suffisante

⇒ Médicaments : absence d'automédication, éviter les AINS, et traitement néphrotoxiques. Si indispensable, adapter les doses.

  • Transfusion si anémie mal tolérée
  • Plasmaphérèse en urgence si sd hyperviscosité (accord écrit patient si possible)

·        Surveillance :

  • Clinique
  • Biologie :

⇒ NFS

⇒  Ig monoclonale

⇒Fonction rénale et protéinurie des 24h

⇒  Calcémie

  • Rx

 

Source: Fiches Rev Prat, medline hémato, rhumato, rdp, QCM Intest 2000

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