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Mucoviscidose

Par Dr Malki Samir

Mucoviscidose

Publié le Vendredi 30 Janv. 2015


Mucoviscidose    sur facebook
La Mucoviscidose : génétique , symptômes , clinique et traitement - Génétique - Pneumologie.



 

Physiopathologie et génétique de la mucoviscidose

La mucoviscidose est une maladie génétique autosomale récessive. Elle est due à des mutations dans le gène CFTR (localisé sur le bras long du chromosome 7) qui code la protéine CFTR, protéine membranaire ATP-dépendante située au pôle apical de l’ensemble des cellules épithéliales de l’organisme (voies aériennes, intestin, pancréas exocrine, voies biliaires, tractus génital, glandes sudorales). 
 
La mucoviscidose ou fibrose kystique du pancréas (FK) est la plus fréquente des Maladies génétiques autosomiques récessives des sujets de race blanche.
 
Transmission autosomique récessive donc sexe ratio = 1
Incidence de la maladie = homozygote : 1/ 2.500 naissances
Incidence du portage = hétérozygote : 1/25 = 4%
 
La protéine CFTR a de nombreuses fonctions mais la plus connue est celle de canal chlorure, donc de régulation des échanges hydroélectrolytiques à travers la membrane épithéliale.
 
Les mutations au niveau du gène CFTR sont à l’origine des anomalies quantitatives ou qualitatives de la protéine CFTR et ont comme conséquences principales des troubles de la sécrétion des ions chlorure et du sodium, entraînant une déshydratation au niveau de la surface cellulaire avec altération de la clairance mucociliaire, responsables d’un phénomène d’obstruction bronchique. Cela génère un véritable cercle vicieux entre l’inflammation et l’infection avec l’intervention des différents mécanismes de défense innés et acquis et des mécanismes de réparations tissulaires aboutissant au niveau des épithéliums touchés à une destruction de l’organe (dilatation des bronches pour le poumon, destruction et atrophie du pancréas, hépatopathie et cirrhose biliaire, etc.).

Gène de la mucoviscidose se situe sur le bras long du chromosome 7  :

Plus 1000 mutations identifiées.
Mutation ΔF 508 est la plus fréquente (90% : 50% homozygote + 40 % hétérozygote avec une mutation rare ) : Délétion de 3 nucléotides entraînant l’absence de synthèse d’une phénylalanine qui normalement se situe en position 508 sur la protéine .
 
CFTR Quelques mutations ponctuelles sont parfois retrouvées : G542X, G551D.

Protéine CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) :

Présente au niveau de cellule de revêtement : bronches, intestin, Canaux pancréaticobiliaires, Canaux sudoripares, Canaux déférents ce qui fait de la mucoviscidose, une Maladie poly-viscérale .
C’est un canal chlore apical AMPc-dpdt jouant un rôle de régulation au niveau d’autres canaux ioniques. Le dysfonctionnement de la protéine CFTR se traduit par une imperméabilité au chlore :
  1. Excrétion du chlore est bloquée.
  2. Réabsorption de l’eau et du Na augmentée : déshydratation des sécrétions mucus déshydraté visqueux et obstructif avec retentissent en amont.

Le dépistage national systématique de la mucoviscidose  :

Se pratique depuis début 2001 mais de manière progressive. Obligatoire dès 2002 à J3 avec le Guthrie "test d'inhibition bactérienne ".
Dosage sur papier buvard de la Trypsine immuno-réactive sanguine avant J5  qui sera confirmé par la biomol.

Diagnostic prénatal: 

- Les 2 parents sont hétérozygote et peuvent avoir déjà un enfant atteint : risque est de 0,25.
- Si mère atteinte de la mucoviscidose, 2 possibilité de réaliser de DPN :
- Si mutation identifiées par polymorphisme de restriction par biopsie du trophoblaste vers 10 ième SA si le père possède aussi une mutation du gène CFTR (1/25)
- Si mutation non identifiées chez le cas index, par amniocentèse entre 15-18 SA avec dosage de la PAL totale et ses 2 iso-enzymes en absence de mutation chez le père.
 
 

Diagnostic positif  :

Nouveau né :  Ileus méconial plus Ictère prolongé :

- Retard à l'élimination du 1ier méconium (après 36 h de vie ou sur > 1 semaine plus un aspect sec grisâtre pierreux) : non pathognomonique ; la il faut évoquer hypothyroidie congénitale et Mie de Hirschprung .
- Iléus méconial: Tableau d'occlusion néonatale aiguë de l’iléon terminal :
Pathognomonique de la mucoviscidose.
Présent chez 10% des Nouveaux Nés atteints de mucoviscidose.
Clinique : Météorisme abdominal et un retard à l'élimination du méconium avec vomissements souvent bilieux.
ASP : Distension des anses grêles intestinales, granité de la Fosse Iliaque Droite, colon non aéré.
Complications : Péritonite méconiale (calcifications sur ASP), volvulus ou atrésie du grêle, kyste entérique.
Traitement: Lavement aux hydrosolubles (lève l’obstacle dans 50% des cas) avec chirurgie si complication ou échec du lavement.
- Ictère cholestatique persistant à Bilirubine conjuguée par cholestase intrahépatique :HMG ferme,cholestase partielle : 
décoloration des selles souvent transitoire, retardée et souvent incomplète (moins marqué qu’une cholestase extrahépatique.
- Il n'y a pas de détresse respiratoire néonatale : poumon normal à la naissance
- Des infections néonatales à germes inhabituels comme le staphylocoque, le pyocyanique ou l’haemophilus .

Nourrisson (0-6 mois) : 

Atteinte respiratoire et digestive.
 

Manifestations digestives (90 %) :

- Diarrhée chronique par mal-digestion: Selles graisseuses abondantes nauséabondes: stéatorrhée .
  1. Par insuffisance pancréatique exocrine  (expression clinique si l’activité lipase résiduelle est < 5 % ).
  2. Douleur abdominale, Trouble du transit, dénutrition et Syndrome carentiel avec polyphagie "rarement une pancréatite aiguë".
  3. Inflexion de la courbe staturopondérale : Tout nourrisson de moins de 4 mois dont le poids stagne sans infection urinaire, ni carence doit faire évoquer le diagnostic.
  4. Carences vitaminiques : Vitamine D (rachitisme), Vitamine K (Hemmoragie) et en Fer (Anémie par carence martiale) surtout ; carence en acides gras essentiels (acide linoléique), hypoprotidémie avec hypocholesterolémie et hypotriglyceridémie, carence en vitamine B 12 (la seule vitamine hydrosoluble pouvant être mal absorbée).
 
- Prolapsus rectal:  signe très évocateur chez le nourrisson. Il est secondaire à l’hyperpression abdominale (distension thoracique) et aux selles abondantes .
 

Manifestations respiratoires (80 % avant 12 mois) :

Signes radiologiques :
- Distension pulmonaire bilatérale précoce parfois isolée est le signe le plus fréquent (hyperclarté, aplatissement des coupoles, augmentation diamètre ant-post / augmentation de l’espace clair rétro-sternal et de l’angle costo-diaphragmatique)
- Syndrome bronchique (opacités en rails, DDB, bronchogramme muqueux, impactions mucoïdes digitiformes ou nodulaires => bagues à chaton en TDM)
- Troubles de la ventilation (atélectasies)
- Foyers de surinfection  = alvéolaires mal systématisées
- Pneumothorax / Pneumomédiastin : récidivant et de mauvais pronostic (>15ans)
- Fibrose pulmonaire et ADP médiastinales tardives
Signes clinique :
- Toux chronique précoce coqueluchoïde (sèche quinteuse) avec expectoration difficile, épaisse et visqueuse
- Bronchopathies à répétition virales ou bacteriennes (S.aureus, H. influenzae, Pyocyanique), sifflantes ou non
Autres manifestations :
- Déshydratation aiguë avec hyponatrémie : « coup de chaleur »: sueur très salé.
- Syndrome Anémie-hypoalbuminémie avec œdème.
 

Enfant adolescent :

Manifestations pulmonaires : 

Suppuration bronchique chronique.
- Toux chronique productive avec expectoration muco-purulente permanente sur DDB ou bronchectasie :
- Infections chronique à pseudomonas aeruginosa, Staph aureus et Haemophilus Infleuenzae.
- Auscultation souvent pauvre contrastant avec un aspect radiologique inquiétant : râles bronchiques, crépitants, …
- Responsable d’un Syndrome obstructif sur les EFR.
- Signe d’insuffisance respiratoire chronique :
  1. Dyspnée d’effort puis de repos , cyanose unguéale, hippocratisme digital.
  2. Evolution vers la fibrose pulmonaire avec Syndrome restrictif sur EFR et apparition d’une HTAP précapillaire (éclat de B2, hémoptysie minime) associé à un cœur pulmonaire chronique.
- Pneumothorax : récidivant et de mvx pronostic (>15ans).
- Apparition d’une hyperéactivité bronchique.
- Aspergillose bronchopulmonaire allergique.

Manifestations ORL: 

polypes sinusiens (50%).  
sinusite chronique (90%). 
hypoacousie de transmission (mauvaise mobilité des osselets).
 

Manifestations digestives :

Intestin :
- Diarrhée chronique. 
- Syndrome de l’occlusion intestinale aiguë ou pseudo-ileus meconial ou ileus stercoral : Idem que l’ileus meconial chez un enfant plus âgé.
- Sténose colique : secondaires à un surdosage en enzymes pancréatiques gastroprotégés.
- Enteropathie exsudative : œdème avec hypoprotidémie sur fuite digestive (clairance de l’α1 AT).
- Invagination intestinale aigie tardive : secondaire à un ileus stercoral ou un mucocèle appendiculaire (rare).
Œsophage : 
- RGO qui est généré et entretenue par : Kinésithérapie respiratoire intensive.
- Toux : théophylline.
- Hépatobiliaire avec hépatomégalie quasi constante :
  • Atteinte hépatique est fréquente mais ne conduit à la cirrhose biliaire que dans 10 à 15 % des cas.
  • Par stéatose hépatique.
  • Par cirrhose biliaire focale (pathognomonique) localisée aux espaces portes sans altération de la fonction hépatique, alors que dans la cirrhose annulaire diffuse multi-lobulaire, la fibrose est portale et péri-lobulaire. L’évolution vers la fibrose est possible avec apparition d’une hypertension portale.
  • Lithiase vésiculaire ( syndrome maldigestion et Insuffisance pancréatique.
  • Microvésicule ou vésicule atrophique.
Pancréas :
- Insuffisance pancréatique externe : Non obligatoire (absente dans 15% des cas, mais risque plus grand de Pancréatite aiguë :3% )
Insuffisance pancréatique endocrine : Diabète Insulino Dépendant par fibrose pancréatique réactionnelle  au niveau des îlots de Langherans. 50% d’intolérant au glucose.
Autres manifestations :
- Retard staturo-pondéral et pubertaire dans les 2 sexes
- Stérilité masculine (par azoospermie obstructive) ds 95% des cas.
- Chez la femme, la fertilité est diminuée en raison de la modification de la glaire cervicale. Grossesse possible chez 20 % des cas.
- Possible atteinte rhumatologique : arthropathie faisant intervenir des complexes immuns
 Arthrites réactionnelles ou secondaires aux fluoroquinolones Ostéoarthropathie hypertrophiante pneumique de Pierre Marie et Foix : arthralgie, hippocratisme digital,périostose 
angainante radiologique.
- PAS ATTEINTE NEUROLOGIQUE NI NEPHROLOGIQUE C’est bien les seules !!!
 
 

Diagnostic de certitude :

Test de la sueur:

- Le plus spécifique si le poids > 4 kg
- Mesure de  [chlore] sur un échantillon d’au moins 100 ml de sueur recueillis après application de pilocarpine
 Pathologique si taux > 60 mEq/L à 2 reprises
 Faux positif exceptionnel : Insuffisance surrénale, Glycogénose, hypo-parathyroidie, Diabète insipide, déficit en α1AT
 En cas de suspicion de faux-négatif, on peut réaliser un test à la Fludrocortisone : le chlore sudoral n’est pas abaissé chez les patients atteints de mucoviscidose.

Biologie moléculaire:

- Recherche de la mutation Delta F 508 mais aussi recherche des mutations les plus fréquentes en fonction de l’origine géographique.
- C'est le seul moyen de porter le diagnostic en période néonatale (poids < 4 kg)
- Permet de porter le diagnostic en cas de concentration en Cl- limite : entre 40-60 mEq/L
 

 Mesure de la différence de potentiel nasal "DDP" trans épithélial :

- Les DDP nasales ont généralement des valeurs négatives élevées dans la mucoviscidose en raison de la modification des échanges épithéliaux transmembranaires.
- L’intérêt de ce test est d’orienter le diagnostic lorsqu’il existe un test de la sueur négatif ou douteux avec la mise en évidence par exemple d’une seule mutation.
- Mauvaise fiabilité.
 

Prise en charge de la Mucoviscidose:

Biologique :

1/ Ionogramme, Albumine.
2/ Insuffisance pancréatique exocrine  :
- Dosage de la lipasémie et trypsinémie.
 Recherche d’une stéatorrhée après charge en lipide les jours précédents (pathologique si > 6 g/24h).
 Tubage gastrique avec étude des sécrétion pancréatiques après stimulation par pancréozymine et sécrétine.
 PABA test : Administration orale de Bentiromide et d’Acide ParaAminoSalicylique (PAS) avec mesure du taux sanguin et urinaire en PABA . Ces taux dépendent de la valeur de la chémotrypsine (Bentiromide transformé en PABA sous l’influence de cet enzyme pancréatique) et de l’absorption digestive (évalué par la taux de PAS qui possède la même pharmacocinétique que le Bentiromide).
 
3/ Insuffisance pancréatique endocrine : Glycémie à jeun  > 1,26 g/L (10%)
 
4/ ECBC (au cours d’une séance de kiné) : Pseudomonas aeruginosa: tournant pronostique avec risque d’infection chronique  , colonisation vers 8 ans en général et présent chez 100% des muco après 25 ans.
  •  Staphylococcus aureus : meilleur pronostic.
  •  Haemophilus Influenzae : meilleur pronostic.
  •  Autres germes témoignant d’infections sévères (Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia , Aspergillus fumigatus) mais aussi les mycobactéries.
  •  Virus.
 
5/ Gaz du sang : Normaux au début puis hypoxie chronique et hypercapnie.
 
6/ Évaluation nutritionnelle : biologique et enquête alimentaire.
 

Imagerie :

- Radio du thorax.
- TDM thoracique : Images en bague à chaton = impactions mucoïdes, précise les images radiologiques.
- EFR : Syndrome obstructif distal puis global (VEMS 25-75 puis Tiffeneau abaissé) puis évolution vers un Syndrome restrictif . Etude de la réversibilité de l’obstruction, prise de saturation de repos et d’effort.
- ASP
- Echographie abdominale : pancréas hyperéchogène de taille normale ou réduite.
- Radiographie des sinus : Sinusite chronique ± Audiométrie tonale aussi
 
 

Evolution de la mucoviscidose:

- Maladie fatale à long terme par insuffisance respiratoire chronique terminale.
- Moyenne de survie 30 ans  , pour les enfants nés après 1990 elle est de 40 ans. Après l’adolescence, meilleur pronostic chez les garçons.
- L’évolution se fait vers les bronchites suppurées avec bronchectasies et fibrose pulmonaire  => IRC  => CPC sur le plan respiratoire . 
- Apparition d’un état de dénutrition en absence de prise en charge avec cirrhose surajouté et HTP.                         
- Il existe cependant un grand nombre de variations dans l’évolution de la maladie et celle-ci reste imprévisible.
- Il n’y a pas de corrélation entre génotype et phénotype en dehors de la mutation DF508 et de l’insuffisance pancréatique.

Les facteurs de mauvais pronostic :

 - Etat nutritionnel.
 - Etat respiratoire avec cinétique annuelle du VEMS.
 - Colonisation bronchique par le Pseudomonas ou infection à VRS, BK,Aspergillus et Burkholderia cepiaca.
 - Complications comme l’Insuffisance cardiaque Droite, l’hypertension portale, le pneumothorax récidivant, cirrhose multifocale.
 - Myocardiopathie métabolique ou post HTAP.
 - Mauvaise compliance au traitement.
 - Le score de Shwachman  prenant en compte l’activité, l’examen clinique, l’état nutritionnel, la radiographie de thorax et classe l’évolution de la mucoviscidose en 5 stades. (inférieur à 40 : grave, 86 à 100 : excellent).
 
 

Traitement de la mucoviscidose:

Aussi précoce que possible
 
- Hospitalisation dans un Centrer Hospitalier spécialisé.
- Prise en charge collégiale
- Prise en charge d’une maladie chronique :
 Soutien psychologique.
 Maintien dans le cadre familiale.
 Insertion scolaire.
 Exonération du ticket modérateur.
 Association de lutte contre la mucoviscidose.
 

Prise en charge respiratoire :

Kinésithérapie respiratoire :

Pluri-quotidienne (de préférence le matin au réveil).
Technique d’accélération du flux respiratoire et vibration thoracique (kiné de drainage, rééducation muscles respiratoire)
Apprentissage de l’auto-kinésithérapie 
 

Antibiothérapie :

Après analyse quantitative et qualitative de la flore d’expectoration
Infection à Staph : Pyostacine per os à dose max pendant 2-4 semaine (problème d’absorption) ou Vancomycine.
Infection à haemophilus influenzae : Augmentin per os voire IV pendant 2-4 sem
Infection à pyocyanique : TOUJOURS en IV 
 Si primoinfection : Fortum (C3G) + Tobramycine (Nebcine® Aminoside) en IV
 Si sporadique avec contrôle des ECBC (J4, J16 puis tous les mois)
 Si chronique :
  Pas d’éradication bactérienne possible.
  Mise en place d'un cathéter central à chambre implantable pour cure d’antibiotiques.
  Cures d’ATB séquentielle ts les 3-4 mois.
  Intercure : Aérosol d’ATB (colimycine ou aminosides) , alternance Bactrim® et Ciflox (Fluoroquinolones = normalement contre indiquer en pédiatrie sauf dans cette indication).
 
 
 

Infections à Pyocyanique > 106 /ml                

Antibiogramme

ATB : β lactamine plus aminoside

Ticarcilline Ticarpen® carboxypéniccilline

Ceftazidine Fortum®

C3G injectable

Nb : Tienam est un carbapénème

Pendant 15j en IV

S

S

Ticarpen® + Nebcine ®

R

S

Fortum ® + Nebcine®

R

R

Tienam® + Nebcine®

 
- Activité sportive souhaitable.
- DNAse recombinante (Pulmozyme®) si > 5 ans en nébulisation. (diminue la viscosité des sécrétions bronchiques).
- Bronchodilatateurs et corticoïdes inhalés si réversibilité.
- Vaccination anti-grippale.
- Oxygénothérapie, voire ventilation mécanique par masque nasal en pression positive intermittente si insuffisance respiratoire.
- Traitement des complications respiratoires (embolisation artérielle sélective lors d’hémoptysie massive, drainage des pneumothorax)

Prise en charge digestive et nutritionnelle :

- Régime hypercalorique hyperprotidique normolipidique : besoins st superieurs aus apports recommandés (130% normale).
- Enzymes pancréatiques gastroprotégés au début de chaque repas (au max 10 000 UI/Kg => risque de sténose colique).
- Supplémentation en vitamine A, D, E ts les jours ± B12 si résection iléale ± vit K ts les 3 mois avant 1 an :
- Supplémentation en Ac gras liposolubles et acides gras essentiels.
- Supplémentation en sel lors de fortes chaleurs.

Traitement des complications : 

- Si dénutrition on peut envisager une nutrition entérale.
- Hypertension portale et des complications, acide ursodésoxycholique (Delursan®) pouvant ralentir l’hépatopathie débutante.
- Greffe hépatique si cirrhose sévère, lavement lors d’iléus biliaire.

Traitement des complications non respiratoires et non digestives :

- Stérilité
- AINS si arthrite
- Polypectomie nasale

Transplantation pulmonaire :

La transplantation pulmonaire est proposée au stade d’insuffisance respiratoire chronique grave échappant au traitement  symptomatique maximal. Il existe de nombreuses complications post-opératoire (infection à Pseudomonas, majoration de l’insuffisance exocrine due aux immunosuppresseurs, déséquilibre du diabète et de l’hépatopathie et surtout bronchiolite oblitérantt)

Autres approches thérapeutiques:

- Amiloride en nébulisation qui diminuerait la viscosité des secrétions.
- Nucléotides ATP et UTP favorisant la sortie du chlore et augmentant la clairance mucoviscidose.
- Alpha-1-antitrypsine améliorerait les défenses du patient vis-à-vis du Pseudomonas.
- Vaccination anti-pseudomonas.
- Antibiothérapie en nébulisation.
- Surtout thérapie génique : transfert du gène CFTR vers les cellules ciliaires respiratoires par l’adénovirus ou les liposomes.
 

Nouveautés de traitement en 2015 :

Les modulateurs de CFTR : 

Il s’agit de petites molécules, et actuellement quatre ont fait l’objet d’essais cliniques avancés.
VX-770, ivacaftor.
VX-809, lumacaftor.
PTC 124, ataluren.
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dr kam Ajouté le 2013-06-08 21:27:07
mona Very good
Merci mona
mona Ajouté le 2013-06-08 21:18:45
Very good

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